II. Mehmed, 1453'te kuşattığı İstanbul'u 29 Mayıs 1453'te zaptetti ve devletine başkent yaptı. Ardından, Doğu Roma tahtı üzerinde hak iddia edebilecek hânedanlara karşı harekete geçti. Mora Despotluğu (1460), Trabzon Rum İmpratorluğu (1461) ve Palailogoslar ile akrabalığı bulunan Galtulusi ailesinin ortadan kaldırdı. Sırbistan, Bosna ve Hersek'i ilhâk etti (1459). Balkanlar'da genişleme Osmanlı Devleti'ni Tuna üzerinde Macaristan'la; Arnavutluk, Yunanistan kıyıları ve Ege Denizi'nde Venedik'le karşı karşıya getirdi. Uzun bir savaş (1463 - 1478) sonunda Venedik, İşkodra, Akçahisar kentleriyle Limni ve Eğriboz adalarını Osmanlılar'a bırakmayı ve elde ettiği ticaret serbestliği karşılığında her yıl 10.000 altın ödemeyi kabul etti. Bu savaş sürerken II. Mehmed, Karamanoğulları Beyliği'ni ortadan kaldırdı (1468); Karamanoğulları'nı koruyan ve Venedik'le bir antlaşma yapan Akkoyunlu hükümdârı Uzun Hasan'ı Otlukbeli'nde ağır bir yenilgiye uğrattı. Bu zaferle Osmanlı Devleti Fırat'ın batısındaki Anadolu topraklarına yerleşti; Gedik Ahmet Paşa'nın Toroslar'ı ve Akdeniz kıyılarını zaptetmesiyle de Mısır Memlûkları ile sınırdaş oldu. Gedik Ahmet Paşa'nın 1475'te kuzey Karadeniz'e yaptığı sefer, Ceneviz kolonileri Kefe ve Sudak'ın fethi ve Kırım Hanlığı'nın Osmanlı himayesine girmesiyle sonuçlandı. Böylece Osmanlı Devleti bir iç deniz durumuna gelen Karadeniz üzerinde siyâsi ve iktisâdi tam bir egemenlik kurdu. II. Mehmed'in güney İtalya'nın fethiyle görevlendirdiği Gedik Ahmet Paşa, denizaşırı bir seferle Napoli Krallığı'nın elinde bulunan Otranto'yu aldı ve İtalya içlerinde harekâta başladı. Ama II.Mehmet'in 49 yaşındaki ölümü (1481) bu seferin yarım kalmasına neden oldu.